Terapie per le MDS/MPN

Come per le mielodisplasie, anche i trattamenti  delle MDS/MPN hanno sia lo scopo di migliorare la qualità di vita attraverso una riduzione della gravità delle eventuali citopenie (in particolare l’anemia e la piastrinopenia, con conseguente indipendenza dal fabbisogno trasfusionale), sia lo scopo di ridurre i blasti midollari, allontanando così il rischio di evoluzione verso una  leucemia acuta. Inoltre, nelle forme caratterizzate da una aumentata proliferazione di cellule della serie granulocitaria (in particolare granulociti neutrofili e/o monociti), e quindi da un numero progressivamente crescente di leucociti nel sangue (leucocitosi), talora associato a infiltrazione di tessuti extramidollari (ad es. la milza, con conseguente splenomegalia, oppure i linfonodi, con comparsa di adenomegalie, o ancora la cute, con comparsa di diffuse lesioni infiltrative) o da un numero molto elevato di piastrine nel sangue (piastrinosi o trombocitosi), le terapie hanno lo scopo di mantenere tale proliferazione cellulare sotto controllo.

Analogamente alle mielodisplasie, anche per le MDS/MPN l’unico trattamento potenzialmente in grado di portare ad una guarigione definitiva è rappresentato dal trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, applicabile solo in una minoranza di pazienti che dispongano di un donatore compatibile famigliare o non famigliare, e che abbiano un età inferiore a 70 anni, possibilmente in assenza di comorbidità maggiori.

Nella scelta terapeutica incidono molti fattori:

  1. Il tipo di MDS/MPN
  2. I sintomi. Talvolta pazienti con valori solamente moderatamente diminuiti hanno sintomi rilevanti. Per esempio, l’anemia in pazienti cardiopatici può portare a difficoltà nella respirazione e notevole affaticamento.
  3. L’età
  4. Il rischio di progressione della malattia definito dai sistemi prognostici
  5. Le comorbidità (ossia altri problemi di salute del paziente)
  6. La presenza di un donatore di cellule staminali compatibile (meglio se un familiare)

 

Di seguito gli approcci generali al trattamento delle MDS/MPN che dipendono principalmente dal tipo di malattia e dalla gravità della stessa:

 

  1. Osservazione: in pazienti con rischio basso e senza sintomatologia
  2. Terapia di supporto trasfusionale per aiutare il paziente alla gestione dei sintomi in caso di anemia o piastrinopenia di grado severo
  3. Terapia con fattori di stimolo dei globuli rossi in caso di anemia sintomatica
  4. Terapia farmacologica per migliorare i valori emocromocitometrici, o per controllare l’eventuale proliferazione dei leucociti, o per ridurre il volume della milza (se significativamente aumentato).
  5. Chemioterapia, utile soprattutto nei casi in cui vi sia un’elevata quota blastica midollare
  6. Trapianto di cellule staminali per sostituire le cellule malate del midollo con cellule sane
  7. Terapie sperimentali nel caso in cui le terapie standard e approvate si siano dimostrate inefficaci

OSSERVAZIONE

In alcune situazioni, soprattutto nei pazienti con CMML, il comportamento della malattia può essere caratterizzato da una sostanziale stabilità protratta nel tempo, in assenza di fabbisogno trasfusionale per la presenza di valori del sangue solo lievemente alterati, e senza necessità di terapie farmacologiche per il contenimento della proliferazione cellulare (bassa quota blastica midollare, conta leucocitaria stabile, assenza di splenomegalia massiva). In questi casi il comportamento della malattia è generalmente simile a quello delle mielodisplasie a rischio basso, e il medico può decidere di osservare l’andamento della malattia senza alcun intervento terapeutico. Gli esami del sangue e del midollo vengono eseguiti a cadenze regolari per verificare se la situazione si mantiene stabile o si verificano dei cambiamenti. Se i valori del sangue peggiorano per peggioramento delle citopenie o per aumento significativo dei leucociti, oppure se si verifica un aumento della quota blastica midollare, il medico deciderà di iniziare la terapia più appropriata.

TERAPIE SECONDO PRATICA CLINICA

Trasfusioni di sangue

Quando l’emoglobina mostra valori particolarmente bassi, in genere sotto 8 g/dL,  il medico può decidere di procedere con trasfusioni di globuli rossi,  ma talvolta si rendono necessarie anche trasfusioni di piastrine. Questo permetterà la risalita dei valori sanguigni, con conseguente miglioramento dei sintomi accusati. Nel caso di trasfusioni di globuli rossi che si protraggano per mesi, occorrerà anche eliminare il ferro in eccesso con farmaci chiamati ferrochelanti

 

Terapia ferrochelante

Questa terapia, utilizzata quando il paziente presenta “sovraccarico di ferro”, è mirata ad eliminare il ferro in eccesso che si accumula a seguito delle trasfusioni di globuli rossi e che può provocare problemi a carico di organi vitali (cuore, fegato, ghiandole endocrine).

 

Fattori di crescita – Agenti stimolanti la produzione di globuli rossi

Si tratta della somministrazione della versione artificiale di ormoni già normalmente presenti nel sangue, stimolandolo a produrre un maggior numero di globuli rossi e, in particolari situazioni, di granulociti neutrofili.

 

Alcuni fattori di crescita, come per esempio l’Eritropoietina  (EPO) o la Darbopoetina alfa, possono incidere sulla produzione di globuli rossi e diminuire o eliminare quindi la necessità di ricevere trasfusioni di sangue. In alcuni pazienti anemici infatti l’EPO endogena è prodotta in quantità non sufficiente a stimolare il midollo malato e in questi casi la somministrazione (per via sottocutanea) di eritropoietina sintetica (quindi prodotta in laboratorio) può essere di aiuto.

Altri fattori di crescita vanno invece a stimolare i globuli bianchi, aiutando a trattare le infezioni ricorrenti in caso di neutropenia, ma non si somministrano in terapia continua.

 

Farmaci ipometilanti

Nei pazienti con CMML non proliferativa (leucociti totali ≤13 x 109/L) con alta quota blastica (CMML-2 secondo la sottoclassificazione OMS) e per le MDS/MPN-RS-T a rischio medio-alto secondo il sistema prognostico IPSS, si possono usare farmaci ad azione ipometilante (5-Azacitidina e Decitabina), che, attraverso un’azione di abbassamento dei livelli di metilazione del DNA, riprogrammano le cellule emopietiche  ripristinando la loro funzione e la produzione di cellule sane. L’Azacitidina è somministrata in regime ambulatoriale ed è l’unico dei due farmaci ipometilanti approvato in Europa per la cura delle CMML, mentre la Decitabina è attualmente in fase di avanzata sperimentazione all’interno di un protocollo clinico multicentrico per le forme proliferative (leucociti >13 x 109/L).

 

Monochemioterapia orale 

Per le MDS/MPN con caratteristiche di attiva proliferazione cellulare (con leucocitosi progressiva, presenza di cellule immature circolanti o di splenomegalia), quali la CMML proliferativa, la aCML e alcune forme inclassificabili, si possono utilizzare farmaci chemioterapici somministrati oralmente, con dosaggio adattabile a seconda del grado di proliferazione e della risposta individuale che agiscono bloccando l’eccessiva replicazione cellulare e che nella maggior parte dei casi sono in grado di abbassare e stabilizzare la conta leucocitaria. Fra questi l’idrossiurea rappresenta il farmaco di prima scelta,  sia per la sua alta versatilità che per la sua bassa tossicità. Laddove si manifestasse intolleranza o inefficacia all’idrossiurea, per il contenimento della proliferazione cellulare si possono utilizzare altri farmaci, sempre somministrati oralmente, come il busulfano o l’etoposide.

 

Chemioterapia intensiva

Nei casi di MDS/MPN con alta quota blastica, a rischio elevato di evoluzione verso una leucemia mieloide acuta, talvolta il medico può optare per una chemioterapia intensiva somministrata endovena. Questo tipo di terapia normalmente viene utilizzato nei pazienti giovani e/o che possono essere sottoposti a trapianto (e che non hanno altre malattie gravi associate). Si tratta di una terapia che richiede ricovero in ospedale in isolamento per un lungo periodo, che ha lo scopo si uccidere le cellule leucemiche, che dove possibile dovrebbe essere sempre seguita da trapianto.

 

Trapianto di  cellule staminali

E’ anche chiamato talvolta trapianto di midollo. La procedura prevede prima la somministrazione di una chemioterapia preparatoria che distrugge tutte le cellule del midollo osseo e poi la reinfusione nel paziente di cellule staminali sane provenienti da un donatore sano, che hanno il compito di ripopolare il sangue e il midollo del paziente.

Questa procedura terapeutica, che rappresenta il trattamento Di scelta nei bambini affetti da JMML, è tuttavia raramente applicabile nei pazienti con altre forme di MDS/MPN, laddove i pazienti siano in giovane età (generalmente entro i 65 anni), e non presentino comorbidità o altri fattori di rischio, e possano disporre di donatore appropriato.

TERAPIE SPERIMENTALI

La ricerca scientifica finalizzata a migliorare la qualità di vita e la sopravvivenza dei malati con  MDS/MPN è in continuo sviluppo. Il medico, valutando il singolo caso, può proporre al paziente, qualora ritenga che possa essere la miglior scelta terapeutica, la partecipazione ad un protocollo clinico sperimentale. Questo è particolarmente consigliabile qualora le terapie convenzionali perdano efficacia o si rivelino non attive.

Si tratta quindi di affrontare la malattia con farmaci non ancora entrati nella pratica clinica corrente, a cui si può accedere solo partecipando a studi clinici controllati, in ospedali selezionati.