Come per le sindromi mielodisplastiche, anche nelle MDS/MPN le cause sono per lo più sconosciute. Si tratta di patologie “clonali”, ossia originate da alterazioni genetiche acquisite da una singola cellula del midollo osseo, che successivamente prolifera e da origine all’intera malattia. Oggi sappiano che lo sviluppo di queste malattie è spesso un processo “multi-step”, in cui ad alterazioni genetiche cosiddette primarie o “ancestrali”, spesso comuni alle MDS, si sovrappongono alterazioni genetiche successive o secondarie, che danno origine a cloni cellulari caratterizzati da aumentata proliferazione.

Spesso le MDS/MPN sono asintomatiche, e vengono quindi diagnosticate sulla base di esami ematici eseguiti per altre ragioni, o per un semplice controllo. Quando presenti, i sintomi delle MDS/MPN sono frequentemente gli stessi che si osservano nei pazienti con MDS, correlati pertanto alle citopenie.

La presenza di anemia, in particolare, ossia di una condizione nella quale il numero dei globuli rossi e i livelli di emoglobina sono inferiori alla norma, può associarsi a sintomi quali:

 

• senso di stanchezza e affaticabilità
• scarsi livelli di attenzione e di capacità di concentrazione
• inappetenza o perdita di peso
• pelle pallida
• difficoltà respiratorie
• battito accelerato
• mal di testa

La presenza di un basso numero di piastrine, qualora presente, potrebbe causare:

 

• presenza di lividi o emorragie anche a seguito di colpi o graffi di piccola entità
• presenza di petecchie
• gengive sanguinanti
• epistassi

 

La presenza di un basso numero di granulociti neutrofili, evento piuttosto raro nelle MDS/MPN, può associarsi ad infezioni ricorrenti o infiammazioni delle mucose della bocca.

 

A differenza delle MDS, nelle MDS/MPN possono talora verificarsi sintomi correlati alla proliferazione cellulare extra-midollare, ossia al di fuori del midollo osseo e del sangue. In particolare in queste patologie può verificarsi:

• splenomegalia (ingrossamento della milza). La splenomegalia, quando rilevante, può causare un senso di ingombro addominale con senso di sazietà precoce e dimagrimento.
• comparsa di eruzioni cutanee diffuse (rush), di tipo orticarioide o in forma di foruncoli, o di vescicole, anche di semplici pruriti diffusi.
• interessamento delle membrane sierose, ad esempio con comparsa di versamento pleurico o nelle cavità peritoneali
• ingrossamento dei linfonodi

Gli esami diagnostici, nelle MDS/MPN, sono essenzialmente quelli necessari allo studio delle cellule del midollo osseo e del sangue. In particolare nel midollo osseo è particolarmente importante eseguire un conteggio della percentuale delle cellule più immature di tipo mieloide, definiti blasti.

Il midollo osseo viene indagato attraverso l’esecuzione di un aspirato midollare e di una biopsia osteomidollare (BOM), che sono esami generalmente eseguiti a livello ambulatoriale o di day-hospital.

Altri esami diagnostici eseguiti al fine di inquadrare meglio la malattia possono inoltre comprendere l’ecografia dell’addome, la radiografia del torace e l’eventuale esecuzione di indagini radiologiche supplementari (TAC, PET).

Le patologie incluse nelle MDS/MPN sono le seguenti:

• Leucemia mielomonocitica cronica (CMML)
• Leucemia mielomonocitica giovanile (JMML)
• Leucemia mieloide cronica atipica, BCR-ABL-negativa (aCML)
• La neoplasia mielodisplastica/mieloproliefativa con sideroblasti ad anello e trombocitosi (MDS/MPN-RS-T)
• Le MDS/MPN inclassificabili

Nella CMML, a causa della sua grande eterogeneità di presentazione clinica, esistono inoltre due sotto-classificazioni:

 

Sottoclassificazione OMS (Organizzazione Mondiale della Sanità). Basata sulla percentuale dei blasti nel midollo osseo e nel sangue periferico, essa distingue 3 categorie di CMML, rispettivamente associate ad un rischio crescente di evoluzione in leucemia acuta:

• CMML-0: blasti midollari <5%, blasti nel sangue periferico <2%
• CMML-1: blasti midollari 5-9%, blasti nel sangue periferico 2-4%
• CMML-2: blasti midollari 10-19%, blasti nel sangue periferico 5-19%

Sottoclassificazione FAB (Gruppo Franco-Americano-Britannico). Basata sul numero totale leucociti nel sangue periferico, essa distingue 2 categorie di CMML, rispettivamente associate ad un comportamento clinico caratterizzato prevalentemente da anemia e/o piastrinopenia (raramente neutropenia) – come nelle sindromi mielodisplastiche – con un numero di leucociti tendenzialmente stabile nel tempo, oppure a caratteristiche proliferative, con un numero elevato di leucociti e monociti nel sangue, progressivamente in aumento nel corso del tempo:

• CMML con variante mielodisplastica (CMML-MD): leucociti ≤13 x10⁹/L
• CMML con variante mieloproliferativa (CMML-MP): leucociti >13×10⁹/L

Come le mielodisplasie, anche le MDS/MPN sono patologie molto eterogenee nella loro complessità biologica e clinica. La grande eterogeneità rende conto di un decorso clinico che può essere molto diverso da paziente a paziente, potendo variare da una sostanziale stabilità anche protratta per molti anni in assenza di trattamenti specifici (malattia di tipo indolente) ad una rapida progressione, tale da richiedere un’importante terapia di supporto, ove possibile associata a trattamenti farmacologici che possono essere anche molto impegnativi, con possibile evoluzione verso forme di malattia acuta nell’arco di pochi mesi.

Al fine di ottimizzare il rapporto fra i rischi e i benefici di ogni singola strategia di trattamento e quindi di personalizzare al meglio le possibili opzioni terapeutiche, per le forme più frequenti di MDS/MPN sono stati sviluppati alcuni strumenti di predizione del rischio correlato alla malattia, che possono essere di ausilio al momento della diagnosi (ma anche lungo il decorso della malattia stessa) per aiutare i medici specialisti ad indirizzare il singolo paziente verso la migliore strategia terapeutica disponibile. I diversi sistemi prognostici sono per lo più basati su variabile clinico-laboratoristiche, rilevabili al momento della visita medica e con l’esecuzione delle normali indagini diagnostiche. Tra le MDS/MPN, le forme per le quali sono stati sviluppati sistemi prognostici comprendono la CMML, la aCML, e la MDS/MPN-RS-T.

 

CMML

Per questa patologia negli anni più recenti sono stati sviluppati diversi sistemi prognostici. Tra i più utilizzati vi sono il “MD Anderson Prognostic Score” (MDAPS), sviluppato nel 2002 all’MD Anderson Cancer Center di Houston negli Stati Uniti d’America e il “CMML-specific Prognostic Scoring System” (CPSS), sviluppato nel 2013 in Italia in collaborazione con la Spagna e la Germania.

MD Anderson Prognostic Score  (MDAPS)

Il suo calcolo si basa su 4 fattori:

1. Livello di emoglobina
2. Numero assoluto di linfociti nel sangue periferico
3. Presenza di cellule mieloidi immature nel sangue periferico
4. Percentuale di blasti nel midollo osseo

Ad ogni fattore viene associato un punteggio, la somma di questi punteggi definisce la categoria di rischio MDAPS per il caso specifico.

 

FATTORE	VALORE	Punteggio MDAPS
Emoglobina	≥12 g/dL	0
	< 12 g/dL	1
Numero di linfociti	≤2.5 x 109/L	0
	>2.5 x 109/L	1
Cellule immature mieloidi nel sangue	NO	0
	SI	1
Blasti nel midollo osseo	<10%	0
	≥10%	1

 

PUNTEGGIO TOTALE MDAPS	CATEGORIA DI RISCHIO
0-1	Rischio basso
2	Rischio intermedio 1
3	Rischio intermedio 2
4	Rischio alto

 

 

CMML-specific Prognostic Scoring System (CPSS)

 Il suo calcolo si basa su 4 fattori:

1. Sottoclassificazione OMS
2. Sottoclassificazione FAB
3. Risultati della citogenetica
4. Necessità di trasfusioni di globuli rossi

Ad ogni fattore viene associato un punteggio, la somma di questi punteggi definisce la categoria di rischio CPSS per il caso specifico.

FATTORE	VALORE	Punteggio CPSS
Sottoclassificazione OMS	CMML-0 /CMML-1	0
	CMML-2	1
Sottoclassificazione FAB	CMML-MD	0
	CMML-MP	1
Rischio citogenetico*	Favorevole	0
	Intermedio	1
	Sfavorevole	2
Necessità di trasfusioni	NO	0
	SI	1

 

*Favorevole = normale, -Y

*Intermedio = altre anomalie non rientranti nelle forme favorevoli o sfavorevoli

*Sfavorevole = anomalie del cromosoma 7, trisomia 8, anomalie complesse ( ≥ 3 anomalie)

 

 

PUNTEGGIO TOTALE CPSS	CATEGORIA DI RISCHIO
0	Rischio basso
1	Rischio intermedio 1
2-3	Rischio intermedio 2
4-5	Rischio alto

 

aCML

Per la leucemia mieloide cronica atipica (aCML), che rappresenta una delle forme più rare fra le MDS/MPN, è disponibile un sistema prognostico sviluppato nel 2002 all’MD Anderson Cancer Center di Houston negli Stati Uniti d’America

 

aCML Prognostic Score 

Il suo calcolo si basa su 3 fattori:

1. Età
2. Livello di emoglobina
3. Numero totale di leucociti

 

Ad ogni fattore viene associato un punteggio, la somma di questi punteggi definisce la categoria di rischio per il caso specifico.

FATTORE	VALORE	Punteggio
Età	≤65	0
	>65	1
Emoglobina	>10 g/dL	0
	≤10 g/dL	1
Numero totale di leucociti	≤50 x 109/L	0
	>50 x 109/L	1

 

PUNTEGGIO TOTALE	CATEGORIA DI RISCHIO
0-1	Rischio basso
2-3	Rischio alto

 

MDS/MPN-RS-T

Per la MDS/MPN con sideroblasti ad anello e trombocitosi (MDA/MPN-RS-T) è stato recentemente sviluppato un sistema prognostico alla Mayo Clinic di Rochester, negli Stati Uniti d’America (Mayo Prognostic Model)

 

Mayo Prognostic Model

Il suo calcolo si basa su 4 fattori:

1. Livello di emoglobina
2. Presenza di anomalie citogenetiche
3. Presenza di mutazioni del gene ASXL1
4. Presenza di mutazione del gene SETBP1

 

Ad ogni fattore viene associato un punteggio, la somma di questi punteggi definisce la categoria di rischio per il caso specifico.

FATTORE	VALORE	Punteggio
Emoglobina	≥10 g/dL	0
	<10 g/dL	1
Presenza di anomalie citogenetiche	NO	0
	SI	2
Presenza di mutazione ASXL1	NO	0
	SI	1
Presenza di mutazione SETBP1	NO	0
	SI	1

 

 

PUNTEGGIO TOTALE	CATEGORIA DI RISCHIO
0	Rischio basso
1	Rischio intermedio
≥2	Rischio alto